Comment les psychédéliques se lient au récepteur clé des cellules cérébrales –

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  • Les drogues psychédéliques telles que le LSD, la psilocybine et la mescaline provoquent des hallucinations graves et souvent durables, mais elles présentent un grand potentiel dans le traitement de troubles psychiatriques graves, tels que le trouble dépressif majeur. Pour étudier pleinement ce potentiel, les scientifiques doivent savoir comment ces médicaments interagissent avec les cellules du cerveau au niveau moléculaire pour provoquer leurs effets biologiques dramatiques. Les scientifiques de l’UNC-Chapel Hill et de Stanford viennent de faire un grand pas dans cette direction.

    Pour la première fois, des scientifiques du laboratoire UNC de Bryan L. Roth, MD, PhD, et du laboratoire Stanford de Georgios Skiniotis, PhD, ont résolu la structure haute résolution de ces composés lorsqu’ils sont activement liés à la sérotonine 5-HT2A. (HTR2A) à la surface des cellules cérébrales.

    Cette découverte, publiée dans Cellule, conduit déjà à l’exploration de composés plus précis qui pourraient éliminer les hallucinations tout en ayant de forts effets thérapeutiques. En outre, les scientifiques pourraient modifier efficacement la composition chimique de médicaments tels que le LSD et la psilocybine, le composé psychédélique des champignons qui a obtenu le statut de percée de la FDA pour traiter la dépression.

    “Des millions de personnes ont pris ces médicaments à des fins récréatives, et maintenant ils sont en train de devenir des agents thérapeutiques”, a déclaré le co-auteur principal Bryan L. Roth, MD, PhD, Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology à la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord. . « Avoir un premier aperçu de la façon dont ils agissent au niveau moléculaire est vraiment important, une clé pour comprendre leur fonctionnement. Compte tenu de l’efficacité remarquable de la psilocybine pour la dépression (dans les essais de phase II), nous sommes convaincus que nos résultats accéléreront la découverte de antidépresseurs à action rapide et potentiellement de nouveaux médicaments pour traiter d’autres affections, telles que l’anxiété grave et les troubles liés à l’utilisation de substances.”

    Les scientifiques pensent que l’activation de HTR2A, qui est exprimée à des niveaux très élevés dans le cortex cérébral humain, est la clé des effets des drogues hallucinogènes. “Lorsqu’ils sont activés, les récepteurs provoquent le déclenchement des neurones de manière asynchrone et désorganisée, provoquant du bruit dans le système cérébral”, a déclaré Roth, qui détient un poste de professeur conjoint à l’UNC Eshelman School of Pharmacy. “Nous pensons que c’est la raison pour laquelle ces drogues provoquent une expérience psychédélique. Mais on ne sait pas du tout comment ces drogues exercent leurs actions thérapeutiques.”

    Dans la présente étude, le laboratoire de Roth a collaboré avec Skiniotis, un biologiste structural à la Stanford University School of Medicine. “Une combinaison de plusieurs avancées différentes nous a permis de faire cette recherche”, a déclaré Skiniotis. “L’un d’eux est une préparation meilleure et plus homogène des protéines réceptrices. Un autre est l’évolution de la technologie de la microscopie cryoélectronique, qui nous permet de visualiser de très grands complexes sans avoir à les cristalliser.”

    Roth remercie le co-premier auteur Kuglae Kim, PhD, stagiaire postdoctoral dans son laboratoire, pour avoir constamment exploré diverses méthodes expérimentales pour purifier et stabiliser les récepteurs très délicats de la sérotonine.

    “Kuglae était incroyable”, a déclaré Roth. “Je n’exagère pas quand je dis que ce qu’il a accompli est l’une des choses les plus difficiles à faire. En trois ans, dans un processus délibéré, itératif et créatif, il a pu modifier légèrement la protéine sérotonine afin que nous puissions obtenir des quantités suffisantes de une protéine stable à étudier.”

    L’équipe de recherche a utilisé les travaux de Kim pour révéler la première structure de cristallographie aux rayons X du LSD lié à HTR2A. Il est important de noter que les enquêteurs de Stanford ont ensuite utilisé la cryo-EM pour découvrir des images d’un hallucinogène prototype, appelé 25-CN-NBOH, lié à l’ensemble du complexe récepteur, y compris la protéine effectrice Gαq. Dans le cerveau, ce complexe contrôle la libération de neurotransmetteurs et influence de nombreux processus biologiques et neurologiques.

    L’image cryo-EM est comme une carte du complexe, que Kim a utilisée pour illustrer la structure exacte de HTR2A au niveau des acides aminés – les éléments constitutifs de base des protéines telles que les récepteurs de la sérotonine.

    Roth, psychiatre et biochimiste, dirige le programme de dépistage des drogues psychoactives, financé par le National Institute of Mental Health. Cela donne à son laboratoire l’accès à des drogues hallucinogènes à des fins de recherche. Normalement, ces composés sont difficiles à étudier en laboratoire car ils sont réglementés par la Drug Enforcement Agency en tant que médicaments de l’annexe 1.

    Roth et ses collègues appliquent maintenant leurs découvertes à la découverte de médicaments basés sur la structure pour de nouvelles thérapies. L’un des objectifs est de découvrir des candidats potentiels pouvant offrir un avantage thérapeutique sans les effets psychédéliques.

    “Plus nous comprendrons comment ces médicaments se lient aux récepteurs, mieux nous comprendrons leurs propriétés de signalisation”, explique Skiniotis. “Ce travail ne nous donne pas encore une vue d’ensemble, mais c’est une pièce assez importante du puzzle.”

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    Houssen Moshinaly

    Rédacteur en chef et webmestre de Vapotage. Vapoteur débutant, outré par la diabolisation de la cigarette électronique. Je parle de vape, de cigarette électronique et de l'actualité quand l'envie me prend.

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